La ripetuta espansione dell’esanucleotide nel gene C9orf72 è associata alla presenza di inclusioni neuronali della proteina TDP-43, che appaiono il principale substrato patologico della neurodegenerazione nella maggior parte dei casi genetici di sclerosi laterale amiotrofica e di demenza frontotemporale lobare. Comprendere il ruolo ed il funzionamento della ripetuta espansione in C9orf72 è di fondamentale importanza per comprendere a sua volta la patologia della malattia e per identificare possibili target terapeutici. Recentemente alcuni studi post mortem hanno suggerito che l’ipermetilazione del promotore di C9orf72 potrebbe contribuire alla mancata trascrizione del gene mutato ed avere quindi un effetto protettivo. Questo studio cross-sectional e longitudinale mira ad indagare in vivo e confermare post mortem che l’ipermetilazione del promotore di C9orf72 ha un effetto neuroprotettivo e specifico per alcune regioni cerebrali. È stata quindi studiata la densità di sostanza grigia in vivo in 20 pazienti con espansione patologica in C9orf72, di cui 11 seguiti longitudinalmente, ed è stata studiata la neuropatologia in 35 soggetti portatori dell’espansione patologica. Le analisi in vivo hanno rivelato che la densità di sostanza grigia nell’ippocampo, nella corteccia frontale ed nel talamo è associata all’ipermetilazione e sembrano quindi essere relativamente protetti dalla ripetuta espansione patologica in C9orf72. Le analisi post mortem hanno dimostrato un’associazione tra una minor perdita neuronale e l’ipermetilazione nell’ippocampo e nella corteccia frontale. Le analisi longitudinali hanno dimostrato che l’ipermetilazione è associata sia ad una minor atrofia nelle regioni risultate protette dall’ipermetilazione che ad un minor declino delle prestazioni di richiamo di memoria verbale. Questi risultati attribuiscono proprietà neuroprotettive all’ipermetilazione del promotore in C9orf72, che potrebbe quindi essere un target per nuovi farmaci neuroprotettivi.