La degenerazione frontotemporale lobare (FTLD) è la causa più comune di demenza nello spettro delle demenze di tipo non-Alzheimer. Notevoli progressi sono stati fatti per identificare le mutazioni causative di tipo autosomico dominante. Le più frequenti mutazioni riguardano il gene MAPT, che codifica per la proteina tau associata ai microtubuli e legata al mantenimento dell’integrità neuronale e al trasporto assonale, ed il gene GRN, codificante per la progranulina, che regola la crescita cellulare, la riparazione e l’infiammazione cellulare. Recentemente si è scoperta l’anomala espansione della ripetizione di un esanucleotide nel gene C9ORF72, probabilmente legata al metabolismo dell’ RNA, ma ancora resta da chiarire il suo esatto meccanismo patogenetico.
La diagnosi genetica della FTLD è diventata di notevole importanza da quando sono state identificate queste mutazioni. Un’attenta caratterizzazione dei quadri clinico e di neuroimaging associati ad ogni specifico gene è fondamentale per guidare lo screening genetico e stabilire un algoritmo diagnostico efficiente. Ad oggi, gli studi disponibili hanno mostrato che le mutazioni a carico di GRN sono spesso associate ai sottotipi comportamentali (bvFTD), all’afasia progressiva primaria con variante agrammatica (avPPA) e ai sintomi di sindrome corticobasale (CBS) all’esordio. Il pattern di atrofia cerebrale è spesso di tipo asimmetrico, con particolare coinvolgimento frontoparietale. Mutazioni nel gene MAPT risultano associate a bvFTD ed a fenotipi della paralisi sopranucleare progressiva (PSP) con atrofia simmetrica, soprattutto localizzata nel lobo temporale. Mutazioni per C9ORF72 risultano associate ad un esordio precoce, bvFTD con fenotipo disinibizione ed FTLD con disturbo del motoneurone (FTLD-MND); in questi ultimi tipi, l’atrofia è più generalizzata e simmetrica.