L’espansione ripetuta dell’esanucleotide GGGGCC nel gene C9ORF72 è la causa genetica più comune per la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) con associata patologia della proteina TDP-43. I casi di FTLD-TDP con mutazioni in C9ORF72 (FTLD-C9ORF72) oltre a presentare inclusioni gliali e neuronali TDP-43 positive, mostrano caratteristiche inclusioni intranucleari e nel citoplasma neuronale TDP-43 negative, oltre a neuriti distrofici nell’ippocampo e nel cervelletto. Queste lesioni sono risultate immunopositive per le proteine legate al sistema di degradazione proteica (sistema ubiquitina-proteosoma). Alcuni studi hanno trovato una piccola proporzione di soggetti con diagnosi clinica di probabile malattia di Alzheimer (AD) con mutazione in C9ORF72.
Questo studio ha indagato la frequenza della neuropatologia di tipo AD in 17 soggetti con FTLD-C9ORF72, riscontrando che per 4 di essi erano soddisfatti i criteri neuropatologici per diagnosi di AD. Sono stati inoltre messi a confronto 17 casi di FTLD-C9ORF72, 13 casi di FTLD con mutazioni a carico del gene per la progranulina (FTLD-GRN) e 36 casi con FTLD sporadico (sFTLD). I casi con FTLD-C9ORF72 rispetto a FTLD-GRN mostrano uno stadio di Braak più avanzato ed un maggior accumulo di tau e di grovigli neurofibrillari soprattutto nella regione limbica (corteccia temporale, amigdala ed ippocampo). FTLD-C9ORF72 e sFTLD mostravano avere invece un simile accumulo di tau. Nessuna differenza era evidente invece tra i gruppi per quanto riguarda la quantità di placche di amiloide. I casi di FTLD-GRN risulterebbero quindi più “resistenti” alla patologia tau di tipo AD. Questi risultati (il maggior accumulo di tau e delle proteine legate al sistema ubiquitina-proteosoma) suggerirebbero che le mutazioni nel gene C9ORF72 potrebbero causare un danno al processo di degradazione proteica che favorirebbe l’accumulo di differenti proteine nel cervello.