Eziologia

L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa che si caratterizza per il progressivo deterioramento delle funzioni cognitive accompagnato da alterazioni nel comportamento, nella personalità e nella affettività della persona che ne viene colpita. La malattia di Alzheimer ha un’eziologia multifattoriale, ovvero, più fattori di natura diversa, che apparentemente non sono in diretto collegamento tra loro, concorrono ad innescare il processo degenerativo del cervello.

Dal punto di vista fisiopatologico, la malattia di Alzheimer si caratterizza principalmente per la presenza nel cervello di minuscole ma numerosissime placche di beta-amiloide (Aβ) e grovigli neurofibrillari di proteina tau-iperfosforilata (p-tau). La proteina tau-iperfosforilata e la beta-amiloide (nello specifico la variante Aβ₄₂) sono proteine prodotte dal cervello che quest’ultimo non riesce più ad eliminare. Entrambe queste proteine quindi si accumulano e iniziano a danneggiare i neuroni (le cellule del nostro cervello) già molti anni prima che compaiano i disturbi di memoria. La morte cellulare ha inizio in una regione del cervello che si chiama ippocampo. L’ippocampo si trova nel lobo temporale ed è primariamente coinvolto nei processi di apprendimento e di memoria. Successivamente la morte cellulare si estende coinvolgendo l’intero cervello e comportando le ulteriori difficoltà cognitive e funzionali che si osservano nelle persone affette da Alzheimer.

Il meccanismo alla base della formazione delle placche amiloidi e dei grovigli neurofibrillari non è ancora del tutto noto. Ciò che si sa è che comportano danneggiamento e morte delle cellule cerebrali, provocando come conseguenza, le difficoltà di memoria ed alterazioni comportamentali. Ulteriori ipotesi includono la presenza di oligomeri di beta-amiloide i quali, come le placche amiloidi, sarebbero anch’essi potenzialmente neurotossici. Inoltre, l’anomalo rilascio di neurotrasmettitori, come il glutammato, contribuirebbe anch’esso a morte neuronale e processi infiammatori all’interno del cervello. Il processo neuro-infiammatorio risulta essere allo stesso modo coinvolto nella complessa cascata di processi che causano la malattia di Alzheimer e i successivi sintomi. Questo processo risulta essere quindi implicato sia nella patogenesi della malattia di Alzheimer che nella sua progressione.

Modello di progressione dei biomarcatori di Clifford R. Jack e colleghi (2010; 2013)

Clifford R. Jack e i suoi colleghi hanno proposto un modello per la malattia di Alzheimer basato sui biomarcatori di malattia, partendo dall’assunto che questi riflettano specifici processi fisiopatologici sottostanti la malattia stessa. I biomarcatori considerati possono essere classificati in due grandi categorie:

1. Misure del deposito di Aβ nel cervello: (1) decremento dei livelli di Aβ₄₂ nel liquido cerebrospinale e (2) incremento dei livelli di Aβ₄₂ nel cervello rilevati alla PET con tracciante per l’amiloide.
2. Misure di neurodegenerazione: (1) incremento del livello di tau-totale (t-tau) e tau-iperfosforilata (p-tau) nel liquido cerebrospinale, (2) ipometabolismo misurato attraverso tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET), (3) atrofia medio-temporale rilevata tramite Risonanza magnetica strutturale (RMN).

Il modello, rappresentato in Fig. 1 e in Fig. 2, ipotizza che siano i livelli di beta-amiloide, nel liquido cerebrospinale e nel cervello, a risultare alterati per primi e ad avere inizio quando ancora la persona non manifesta alcun sintomo cognitivo. In seguito si osservano valori alterati di tau nel liquido cerebrospinale e successivamente ipometabolismo e atrofia cerebrale. I sintomi cognitivi sono associati in modo diretto con i fenomeni di neurodegenerazione e ne seguono la progressione. Il modello spiega quindi la mancanza di correlazione diretta tra i sintomi clinici e il deposito di beta-amiloide e il motivo per il quale i sintomi cognitivi continuino ad evolvere nonostante l’accumulo di beta-amiloide tenda a stabilizzarsi.

[Per un approfondimento sulla diagnosi precoce con i nuovi marcatori di neuro immagine e biologici, clicca su: “Diagnosi Precoce”]

Figura 1.
Rappresentazione del decorso naturale dei marcatori biologici e cognitivi nella malattia di Alzheimer.

I marcatori per l’amiloide evidenziano i primi cambiamenti osservabili nel corso della malattia di Alzheimer, ma sono già stabilizzati nella fase di deterioramento cognitivo lieve (MCI). I marcatori metabolici e funzionali, osservabili alla Risonanza magnetica funzionale e alla PET con fluorodesossiglucosio dopo attivazione mediante un compito, risultano anomali dalla fase di MCI e continuano a modificarsi nel corso degli stadi di demenza. I cambiamenti strutturali si osservano successivamente, seguendo un pattern temporale che riflette l’accumulo della proteina tau.

[Figura tratta da The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease, Frisoni, G. B. et al. (2010). Nature Reviews Neurology]