Sia l’età che la presenza dell’allele E4 sono fattori di rischio ben noti per lo sviluppo della malattia di Alzheimer (AD), ma ancora ci si interroga riguardo al ruolo del sesso femminile come ulteriore fattore di rischio. Inoltre rimane poco chiaro come tutti questi fattori di rischio influenzino il tasso di atrofia celebrale ed il declino cognitivo dallo stadio di AD preclinico alla manifestazione dei suoi sintomi. Attraverso un modello longitudinale, questo studio ha indagato l’effetto di E4, del sesso e dell’età sul declino sia cognitivo che morfologico in soggetti con AD sporadico ad esordio tardivo, con disturbo cognitivo lieve (MCI) e soggetti sani (per un totale di 688 persone, con un range di 65–90 anni di età). Gli Autori hanno dimostrato che la presenza di E4 accelera in modo significativo il declino. Inoltre il sesso femminile contribuisce al declino con un effetto simile a quello di E4 in tutti i gruppi (soggetti sani, MCI e AD). Addirittura nel gruppo MCI, indipendentemente dal genotipo APOE, le donne mostravano un’atrofia molto più rapida (eccetto che nell’ippocampo) rispetto agli uomini, con un effetto maggiore rispetto ad E4; inoltre le donne presentavano anche maggiori tassi di atrofia correlati ad un peggior funzionamento cognitivo. Tra i soggetti sani, le differenze tra maschi e femmine riguardavano le sole aree temporali mesiali, mentre nei gruppi AD e MCI, tali differenze erano molto più diffuse e molto meno marcate nelle aree temporo-mesiali. I soggetti E4 mostravano inoltre livelli inferiori di proteina abeta nel liquor cerebrospinale rispetto ai non portatori, oltre che più elevati livelli di proteina tau e p-tau (eccetto per il gruppo AD). Il sesso non sembra avere effetti sui livelli di abeta e tau nel liquor. Questi risultati dimostrano che i cambiamenti morfologici e funzionali collegati all’invecchiamento e ad AD non progrediscono in modo uniforme tra gli individui, ma dipendono dall’età, dal sesso e dallo stato di APOE. Si conclude che oltre all’analisi genetica, gli interventi terapeutici e la diagnosi dovrebbero prendere in considerazione anche l’effetto del sesso sui processi legati allo sviluppo della malattia di Alzheimer.