Studi recenti di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato circa altri 21 geni associati alla malattia di Alzheimer con esordio tardivo (LOAD), oltre ad APOE, in cui la presenza dell’allele e4 è il più noto e significativo fattore di rischio genetico. Tuttavia, solo il 50% dell’ereditabilità di LOAD è spiegabile con i geni di suscettibilità noti, per cui vi è ancora una quota elevata di fattori genetici che devono esser identificati. Utilizzando un approccio da loro precedentemente sviluppato, che combina genetica di neuroimaging e sequenziamento di tutti gli esoni, gli Autori di questo lavoro hanno studiato possibili varianti genetiche (diverse ed indipendenti da APOE e4) associate ad un tasso più lento di atrofia ippocampale in soggetti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) con genotipo APOE e3/e3. I risultati dimostrano che la variante missense (rs3796529) localizzata nell’esone 4 del gene REST nel cromosoma 4 è associata sia al volume ippocampale alla baseline che al tasso di perdita della sostanza grigia ippocampale. In particolare, i soggetti con genotipo APOE e3/e3 portatori di almeno un allele minore di rs3796529 hanno un volume ippocampale maggiore ed una più lenta perdita tissutale nel tempo rispetto ai non portatori. L’allele minore di rs3796529 risulta quindi avere un effetto protettivo sulla morfologia ippocampale. Il gene REST, finora non ancora riconosciuto come potenzialmente legato all’AD, ha la funzione di regolare la neurogenesi e la differenziazione neuronale: la sua espressione potrebbe esser alla base della protezione contro i processi neurodegenerativi nell’AD. Questo studio illustra il potenziale della possibilità di combinare il sequenziamento di prossima generazione (NGS) con i dati di neuroimaging, per studiare i meccanismi della malattia e identificare potenziali nuovi bersagli terapeutici.