La “variante frontale della Malattia di Alzheimer” (AD) identifica pazienti con predominanti deficit comportamentali o disesecutivi causati da processi neuropatologici caratteristici di AD. Con questo studio retrospettivo, i ricercatori dell’Università della California, San Francisco, hanno cercato di descriverne in maniera esaustiva le caratteristiche cliniche, neuropsicologiche, di neuroimaging e neuropatologiche, data la mancanza ad oggi di criteri clinici condivisi. Sono stati inclusi nello studio 75 pazienti con autopsia o evidenze di biomarcatori per AD e un quadro clinico di variante frontale di AD. I pazienti sono stati suddivisi ulteriormente in base alle manifestazioni predominanti: deficit comportamentali (AD variante comportamentale, 46 pazienti), disesecutivi (AD variante disesecutiva, 20) o entrambi (9). Gli autori hanno eseguito una revisione strutturata delle caratteristiche cliniche di esordio. I primi sintomi descritti sono stati più spesso cognitivi (AD variante comportamentale: 53%; AD variante disesecutiva: 83%) che comportamentali (AD variante comportamentale: 25%; AD variante disesecutiva: 3%). L’apatia è risultata caratteristica comportamentale più comune, mentre l’iperoralità e i comportamenti perseverativi/compulsivi i meno diffusi. Sottoposti a genotipizzazione di APOE, il 60% dei pazienti con AD variante comportamentale e il 40% di quelli con AD variante disesecutiva sono risultati portatori di almeno un allele ε4. Inoltre, i ricercatori hanno confrontato le performance ai test neuropsicologici e i dati di neuroimaging di questi pazienti con quelli di tre gruppi diversi: 58 pazienti con AD “tipico”, 59 con Demenza Frontotemporale variante comportamentale (bvFTD) e 61 soggetti di controllo. I dati neuropsicologici hanno evidenziato, nei pazienti con AD variante comportamentale, prestazioni di memoria peggiori rispetto a quelli con quelli con bvFTD e simili a quelle dei pazienti con AD “tipico”, mentre sul versante esecutivo risultano avere punteggi compositi inferiori ai pazienti con bvFTD e con AD “tipico”. Le analisi morfologiche cerebrali hanno evidenziato marcata atrofia nelle regioni temporoparietali bilateralmente e minore coinvolgimento della corteccia frontale nei pazienti con AD variante comportamentale/disesecutiva rispetto ai controlli. I pazienti con bvFTD presentano un’atrofia frontale più marcata e un minore coinvolgimento posteriore, mentre i pazienti con AD “tipico” maggiore atrofia posteriore e meno interessamento frontale. In sintesi, le manifestazioni della AD variante comportamentale sono caratterizzate da un più mite e limitato profilo comportamentale, da co-occorrenza di disfunzione della memoria e da alta prevalenza dell’allele ε4 dell’APOE, mentre la AD variante disesecutiva presenta un fenotipo prevalentemente cognitivo con anomalie comportamentali meno evidenti e con prevalenza intermedia dell’allele ε4 dell’APOE. Entrambe si distinguono per la predominante atrofia temporoparietale. Sulla base del relativo risparmio frontale, gli autori propongono di ridefinire queste sindromi cliniche come “AD variante comportamentale/disesecutiva”, piuttosto che AD variante frontale. Ulteriori studi saranno necessari per determinare se le presentazioni comportamentali e disesecutive di AD rappresentino fenotipi distinti o un unico continuum.