L’ipotesi della cascata dell’amiloide come causa patogenetica della malattia di Alzheimer sostiene che l’accumulo eccessivo di beta-amiloide cerebrale porti alla formazione dei grovigli neurofibrillari composti da tau iper-fosforilata aggregata. Tuttavia, fino ad oggi, non esisteva nessun modello basato su cellule neuronali umane in grado di dimostrare il legame temporale di questi due eventi neuropatologici
Questo modello è stato creato inducendo l’over-espressione della proteina precursore della beta-amiloide (APP) e/o di presenilina 1 (PSEN1), entrambi portanti mutazioni individuate in casi familiari di AD, in progenitori neuronali umani. Dopo 6 settimane le cellule sovra-esprimenti APP producevano maggiori quantità di beta-amiloidi rispetto alle cellule controllo e la produzione di beta-amiloidi era ancora maggiore nelle cellule con APP e PSEN1. Le colture neurali sono state successivamente trasferite su una matrice tridimensionale dove, la limitata diffusione dell’amiloide, induceva una ulteriore accelerazione della sua deposizione. Inoltre, in questo modello 3D, le cellule neuronali differenziate portatrici delle proteine mutate mostravano alti livelli delle 4 isoforme tau e un accumulo di tau fosforilata (p-tau). L’utilizzo di inibitori beta o gamma induceva la diminuzione non solo della patologia amiloidogenica ma attenuava anche la tauopatia. Questo è il primo modello in vitro che ha permesso di stabilire un nesso causale tra l’accumulo della proteina beta-amiloide e la patologia legata a tau nelle cellule nervose umane, supportando quindi l’ipotesi della cascata dell’amiloide come meccanismo patogenetico per la Malattia di Alzheimer. Il modello, una volta perfezionato, potrebbe essere utilizzato per valutare l’efficacia di farmaci anti-amiloide e anti-tau, in modo più rapido e meno costoso rispetto alla sperimentazione animale.