La malattia di Alzheimer di tipo autosomico dominante (ADAD) è un disturbo genetico causato da mutazioni nei geni APP, PSEN1 o PSEN2. Studi sulle famiglie con ADAD sono di fondamentale importanza per verificare l’ipotesi della cascata patogenetica dell’amiloide e sono alla base dello sviluppo delle terapie per le forme di AD sporadico (ADs). Entrambe queste forme di AD mostrano un accumulo tossico del peptide abeta nel cervello, proveniente dal taglio di APP attraverso due proteasi beta e gamma-secretasi. In questo studio sono stati misurati i livelli e l’attività dell’enzima BACE (che idrolizza l’APP nel sito beta), ed i livelli di APP e dei suoi frammenti generati dopo l’azione di BACE (betaCTF) in campioni istologici cerebrali di 27 soggetti con ADs, 18 con ADAD con mutazione in APP o PSEN1 e di 22 controlli sani. Sono stati inoltre messi a confronto i livelli di BACE e dei residui solubili di APP (sAPPbeta) e l’attività di BACE nel liquor di 10 soggetti con ADAD e mutazione in PSEN1, 32 con ADs e 11 controlli. I soggetti con ADAD e ADs mostrano un diverso pattern nella regione frontale cerebrale: i soggetti con ADAD mostrano un aumento dei livelli di betaCTF, mentre non mostrano nessuna differenza nei livelli e nell’attività di BACE1. Al contrario, i soggetti con ADs mostrano un maggior livello ed attività di BACE1, con meno accumulo di betaCTF rispetto agli ADAD. Nel liquor non è stata trovata nessuna differenza tra i 3 gruppi sia per l’espressione e che l’attività di BACE1, sia per i livelli di sAPPbeta. Questi risultati dimostrano che tra forme sporadiche e genetiche di AD vi sarebbero differenti meccanismi patofisiologici sottostanti lo squilibro tra la produzione e l’eliminazione di abeta. Queste differenze dovrebbero essere considerate nel disegno dei trial clinici per le diverse forme di AD: gli inibitori di BACE1 non sembrano, ad esempio, ideali per ADAD, quanto piuttosto per ADs.