Questa interessante e dettagliata review copre gli ultimi 30 anni della storia dello sviluppo dei farmaci per la terapia della malattia di Alzheimer (AD), trattando dei potenziali bersagli, degli studi clinici in fase avanzata, dei metodi di sviluppo, dell’uso emergente dei biomarcatori e delle questioni normative e delle linee guida, per riepilogare i progressi avvenuti ed anticipare gli sviluppi futuri, traendone alcune considerazioni.
Nonostante nei trial clinici siano state studiate numerose molecole e prodotti biologici con differenti target, i bersagli farmacologici predominanti sono stati il sistema colinergico e la cascata dell’amiloide. Si parte storicamente dall’ipotesi colinergica come causa dei disturbi della memoria e dei criteri di ricerca per AD del 1984: da allora, solo quattro farmaci inibitori della colinesterasi e la memantina hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia sufficienti per consentirne la messa in commercio. Gli Autori attribuiscono la causa dei numerosi fallimenti sia all’effettiva inefficacia degli altri farmaci testati, che anche alla metodologia clinica non adeguata. La metodologia dei trial si è evoluta in modo incrementale: i criteri di inclusione sono in gran parte rimasti focalizzati sui criteri di AD lieve-moderata, e di recente sono stati estesi ad AD in fase precoce o prodromica o al disturbo di memoria lieve dovuto ad AD (“MCI due to AD”) per i farmaci considerati come “disease modifying”. La durata dei trial è rimasta di 6-12 mesi per i farmaci destinati a migliorare i sintomi, e di 18-24 mesi per i farmaci che hanno come obiettivo l’attenuazione del decorso clinico. La performance cognitiva, le attività della vita quotidiana, il cambiamento globale ed i livelli di gravità dei sintomi sono rimasti gli outcome clinici primari. Regolamentazioni e linee guida si sono evoluti per consentire l’arricchimento dei campioni nei trial degli stadi iniziali dell’AD, attraverso l’utilizzo dei biomarcatori e di outcome fase-specifici. Rimangono ancora da sviluppare dei target validati per i farmaci per AD. Ad oggi, solo i farmaci che influenzano le funzioni colinergiche hanno dimostrato coerenti, ma tuttavia modesti, effetti clinici in studi nella fase tarda della malattia. Ci sono opportunità per miglioramenti sostanziali sia per la scoperta di nuovi farmaci che per i metodi di sviluppo clinico.